Het verhaal van Shoot ‘Em Up gaat over Mr. Smith (Clive Owen) die helpt bij een bevalling. Hij belandt ter plekke in een vuurgevecht, waarbij de moeder wordt gedood. De daders, die banden lijken te hebben met enkele politici, bleken het echter op de baby voorzien te hebben. Het is dan aan Mr. Smith de taak om de baby vervolgens te beschermen met de hulp van een prostituee (Monica Bellucci) voor de huurmoordenaars die achter hem aanzitten...